让记忆的忘却不再是阿尔茨海默症唯一的选择。
王玉田 · 中国科学院深圳理工大学（筹）生命健康学院院长
格致论道·湾区第9期 | 2020年12月 广州
今天跟大家交流的主题是“记忆”，它是我们一生中最必要的一个本能。
我想记忆是大家都比较熟悉，而且非常感兴趣的话题。为什么？是因为我们的大脑基本上控制我们的一切，记忆帮助我们学习和成长，整个生命过程都需要记忆伴随我们。
在我们的一生中，有许多瞬间或者时刻，我们想在大脑内保留的时间越长越好，比如结婚的时候，还有小宝宝降生的时候。
还有一个场景，当你临近高考时，你希望你的记忆在一夜之间突飞猛进地增长，希望让你一夜之间把所有知识都印在脑海里，这样就可以有很好的高考成绩。
但记忆并不都是越牢固越好，即不是所有的记忆都是希望保留的，比如美国的士兵从战场回来，他们的大脑内存储了很多战场的血腥场面。这种创伤性的记忆，使大约12%—20%的他们都患有创伤后应激障碍，也就是我们常说的PTSD，这样的创伤性记忆会影响他的一生。
现在对我们提出的挑战就是，我们有没有希望、可不可能根据需要来延缓我们的记忆。
编辑记忆的长度
我们希望需要的记忆被延缓，不需要的记忆被消除，这对科学家跟医生提出了挑战。能不能呢？我不知道你们的答案是什么，但是我的答案是比较明确的，是有可能的。有可能现在还没达到，但是在不远的将来就能达到。因为现在我们对脑科学进行深入探讨和研究，逐渐了解大脑的奥秘，然后揭开了大脑的密码，这样就有可能产生比较精准的干预手段来编辑记忆的长度。要想达到这个目的，必须首先从研究大脑的学习和记忆开始。科学家在实验室里研究学习和记忆，创造了很多的行为学方法，来让我们研究学习和记忆。举个例子，这个例子叫水迷宫，是英国科学家莫里斯为了研究大鼠的空间定义特意设计的研究设置。
有一个水桶，里面充满了水，水下藏着一只老鼠能够逃逸的平台，老鼠站到这个平台就可以穿出水面，不需要游泳，所以就是逃逸平台。老鼠在大桶里是看不到这个平台的，它需要靠空间的定位看周围的几个空间，有一些标志来定位在哪个区域的哪个象限有这个平台。
这边用绿色的点标志这个平台所在的位置。黄德斌教授以前是博士后，现在是麦吉尔大学的终身教授，他在我们的实验室做了一个实验。可以看到的是，把老鼠放在这个桶里，老鼠看不到平台，所以它不知道平台在什么地方。它在整个平台里进行寻找、游泳，但它不喜欢游泳，它需要尽快找到一个地方跑出去，但它找不到。可以看到这个速度是5倍加速，60秒以内它找不着，黄德斌教授就把它放到了平台上。放到平台上后，这个小鼠就感到这里有地方可以逃跑，站到这个平台就可以不用游泳，那么它怎么记住平台呢？周围四下观看，就看空间中有几个大的标志。像我们到一个新的城市，我想记路，我就要找一个大的标记，哪栋大楼在哪个地方拐弯，所以靠这个定它的方向，现在它就学会了。学完以后，再把它放进去，原来60秒找不着，这次不用8秒，放进去后立即就到了平台，这时候就学习了，也记住了。这个实验说明老鼠和人一样有很强的学习和记忆功能，给我们研究大脑记忆提供了一种方法，我们在实验室里可以研究大脑的学习和记忆。知道它能够学会，科学家下一个问题就是大脑的什么地方控制学习，特别是空间的学习。这个问题由一位著名的患者，我们叫它HM患者，他提供了初始的提示。他在小的时候发生了一次事故，从自行车上摔下来，大脑受到了损伤，产生损伤性的癫痫，癫痫一开始用药物治疗，但很快药物就不起作用了。医生为了控制他的癫痫，就需要用手术的方式把产生癫痫的脑部区域切除。切除的部位，包含现在用粉红色标记的一段脑组织，这个脑组织外形很像海马，所以取名叫海马体。切除后，这个患者的癫痫控制住了，可是医生发现他醒过来后，再也形不成新的陈述性记忆，几分钟内做的事情他都记不住了。提示海马体与大脑的记忆有着直接的关联。文章发表以后，科学家就想证明这是不是单一患者的现象，海马体是否真的就是一个负责记忆的组织。莫里斯用水迷宫，把双侧海马拿掉，在水迷宫的老鼠尽管前面学会了，但是拿掉以后再也找不到这个平台了，说明海马体确实是一个参与空间定位记忆的重要部位。找到重要的部位，科学家总是有一个打破沙锅问到底的特点，不仅需要找到区域，还要找到它的机理，怎样找到机理呢？我们再回到大脑内，从分子的角度，从网络和突触的结构来看在大脑内是怎么样形成记忆的。这个视频展现了大脑在宇宙内是一个最复杂的器官。它只有1.5千克，但是包含了860亿个神经元，这860亿的神经元还要在大脑内相互连接形成神经网络，通过一百万亿小的结构把它们连到一起。
突触由三部分构成，第一部分是突触前膜，来自于第一级神经元突触末梢，第二部分是突触后膜，是来自第二级神经元的突触后膜。在这两个部分之间有一个间隙，可以看出来，在神经网络内的神经元之间没有直接的物理连接，所以从第一个神经元产生的电冲动要想到达第二个神经元，怎么办？它必须通过一个从电信号到化学信号，再从化学信号回到电信号的复杂过程。这个视频是突触传递的过程，首先，电冲动从第一个神经元到了突触末梢，要触发突触末梢释放化学介质。突触前膜里有很多化学介质囊泡，电冲动一旦到达了突触末梢，囊泡与突触末梢融合，融合后释放化学介质。化学介质可以自由扩散到突触后膜，在突触后膜上，它结合了突触后膜上的受体，受体都是通道，结合受体之后打开通道，让突触后膜产生电信号。这样，第一级神经元所产生的电信号就通过释放介质变成化学信号，化学信号触动了突触后膜的受体，让突触后膜的通道开放，让电信号产生。在突触后膜，第二级神经元产生了电冲动，经过这一个过程，神经信息就被传递了。不同的复杂阶段也给予我们一个很好的靶点，这样我们可以调节突触间联系的强与弱。通过调节突触前膜的介质释放，可以令它变强或变弱，也可以通过调节突触后膜受体的功能，让它变强、变弱。这样，神经经过突触的传递过程给大脑很高的可塑性。
加拿大生理和心理学家赫布，在1949年第一次用这种突触传递的可塑性变化来解释大脑形成记忆的机理。他提出这个理论后，科学家们就开始寻找证据，证明他的理论是正确或者错误的。要想证明，首先要到大脑参与学习记忆的区域内找有没有这种可塑性变化，即和学习、记忆相关的可塑性变化。用海马的变化延缓记忆
经过多年努力，科学家发现大脑内有很多可塑性变化，最常见的是在海马体的可塑性变化，一个是变强，一个是变弱。这里用颜色来代表信号传递、突触传递的变强和变弱，暖色变强，冷色变弱。▲ 海马中突触可塑性的类型
第一个发现就是长时程增强，当发生记忆或者产生强刺激时，突触传递的连接就变强了，红色（表示突触传递）变强了。同时在同一个脑区还发现，假如用低频刺激，也就是弱刺激，那么传递速率变弱，我们称之为长时程抑制。所以长时程增强被认为可能和记忆保持有关，长时程抑制，可能与记忆的消退有关。因为突触可塑性与学习记忆有关，所以我们进一步研究它是如何形成的，为什么在学习记忆的过程中，它能够变强，为什么在记忆消退的时候要变弱。知道了分子机制，就有可能产生一些延缓记忆或是消除记忆的干预措施。这就是下一个问题：这些突触的可塑性是怎么产生的。产生的可能性有很多，经过很多年的研究以后，科学家们发现的突触有好几个步骤可以让我们来调节，可以调节突触前末梢释放，也可以调节突触后受体的功能。1997年，我们实验室做了一个重大的发现，这个发现发表在《自然》杂志上。当时，我们发现除了调节突触前末梢的释放或突触后受体的功能以外，另一个有效的调节方式其实是改变突触后膜受体的数量。突触后膜受体就是离子通道，这个受体正常情况下是在细胞内和突触膜之间相互动态变化的，可以出来，可以进去。当发生强刺激时，很多受体很快到达了突触后膜，突触后膜受体多了，传递速度自然而然就快了。相当于高速公路，假设有3条车道，那么上下班期间、高峰期就受到了限制，假设有5条车道，就比3条车道快得多。所以调节突触后膜受体数量就能改变突触之间的连接，这个发现提示突触后膜的受体数目可以决定突触传递的效率、传递的强度。▲ 突触后膜受体数目决定传递强度
发现这个问题后，我们很快将它应用到学习和记忆的突触长时程增强和突触长时程抑制。▲ 受体越多，记得越好
首先，我们和冷泉港的教授在前后不到两年时间提供了强有力的证据，说明在海马区产生长时程增强就是因为上膜的表面受体多了，所以发生了长时程增强。也就是说假设是长时程增强使记忆保持，我们就可以说受体越多，记忆力越好。▲ 受体越少，记得越差
同时我们又先后与哈佛大学的教授和约翰霍布斯金大学的教授合作，提供了足够的证据，证明也是由于迅速减少突触后膜表面的受体，进而造成了长时程抑制。长时程抑制与记忆的消退有关，所以突触受体越少，记忆就越差。这些提供了一个新的假说，就是如果我们调节表面的受体数目，就可以调节记忆，我们要想延长记忆就要让更多的受体存在于表面。如果想消除记忆，就要阻止受体向膜上转移，让表面受体变少，就可以消退记忆。为了证明这个假说，我们实验室采用分子生物学、基因工程等各方面的手段设计了小的多肽，用这个给大家举一个例子，我们怎么来延缓记忆？ ▲ 注射药物让受体增多，延长记忆
这个小的多肽，我们能让它跨血脑屏障，可以跨细胞膜，从体外整体给药，它就可以到达大脑，到达海马进入细胞神经元，来阻断受体的下降。当记忆发生消退时，给这个多肽就能阻断受体内吞，让受体停留在表面上。可以看到，为了证明这符合我们的理论，我们可以延缓记忆，我们就在实验室用动物模型做研究。这次用的是被动回避实验，有两个实验箱，一个是暗箱，一个是明箱，把老鼠放在白箱里，大鼠天性就是喜欢暗，不喜欢亮，很快进入暗箱。学习过程中，它只要进了暗箱就给它一定的电流刺激，它就记住了，进去就要被电击，尽可能不要进去。所以它从进入到明箱再到暗箱用的时间越长，说明它的记忆越强。可以看到测试时，它已经学会了，放到白箱里面它要想一段时间，那边有电击，我要尽可能不进去，这时候它学会了。我们就用这个证明多肽延缓记忆，可以看这个红柱和黑柱的对比，黑柱是没有训练的，它很快记住了。红柱是训练的老鼠，1小时的时候可以看到它需要60秒的时间才能进入暗箱，说明它学会了。学会的鼠再分为两组，一组给药，一组只给安慰剂，只给安慰剂的24小时记忆就消退了，属于短期记忆，消退以后，对照组红柱跟黑柱差不多。反过来用了药，让它不消退，让受体停留在突触后膜上，记忆保持24小时的时候，记忆完全和刚刚训练1小时的时候一样，而且更强。说明这药确实起到了作用，能够在正常的老鼠上延缓它的记忆消退。多肽能治疗阿尔茨海默症吗？
说到延缓记忆消退，作为医生就会想到，多肽可以延缓正常的记忆，是不是也可以治疗记忆障碍呢？最常见的记忆障碍就是阿尔茨海默症，1901年德国爱罗斯.阿尔茨海默博士第一次在这位女性患者身上发现记忆障碍的现象，就研究了这个疾病。后来就用这位医生的名字来命名这种病理性记忆衰退，所以称作阿尔茨海默症。这个疾病是最常见的老年记忆性障碍疾病，不仅影响患病老年人的生活水平，也影响了整个家庭，还影响整个社会，这是一个大的问题，目前还没有药物来治疗。我们想，这个药会不会有可能治疗这种疾病。我们就用了阿尔茨海默症的小鼠，这个小鼠携带患者的发病基因，这个基因在小鼠体内，可以让小鼠健忘，模拟阿尔茨海默症病人，60天记忆就会消退。还是用被动回避实验，在小鼠30天的时候，就给它进行训练，训练好后，每天给它打一针，在45天和60天再来监测它的记忆。在对照组可以看到，45天和60天相比，在这15天内记忆迅速消退。再来看用药组，用药之后，记忆基本不消退，像正常老鼠一样。说明给了药可以延缓记忆消退。不仅是正常的记忆消退，而且是由病变造成的记忆消退，所以提示这个药还是有一定希望的。我刚刚只是举一个例子，这个例子说明目前通过众多科学家的共同努力，我们在实验室内已存在延缓记忆或是消退记忆的可能性。但是它仍然有局限性，目前延缓记忆是延缓所有的记忆，好的记忆也延缓了，不好的记忆也延缓了，这不是我们真正需要的。对于阿尔茨海默症患者是可以用的，对于高龄的患者，主要诉求是希望记忆不要消退，但是很多情况下我们不希望“延长所有的记忆”。如果消除记忆是把好的记忆和不好的记忆都消除了，这不是我们最终的目的。所以目前尽管可以在临床上应用，但还是有一定的局限性。我们需要进一步在实验室研究大脑，更好地了解大脑，特别是精确了解每一种记忆有什么特别形成的机制。那样我们就可以选择性保留我们要的，或者消除我们不要的，这是我们下一步需要努力的方向。另外，我们作为科学家，感兴趣找未知，找到未知，解决理论上的问题后，我们还有一个社会责任，我们要随时想着尽快将实验室研发出来的手段转化到临床，能够造福于人类。这是我们最终的目的。所以在未来的几年内，我和我的团队以及其他的科学家会合作，尽快把它推向临床。我们希望能开发出更加有效的干预手段，让记忆的忘却不再是阿尔茨海默症唯一的选择。同样我们希望消除不愉快的记忆，让PTSD患者从痛苦的记忆中解救出来。对于大脑，对于记忆，我们还有很多不知的暗箱、黑洞，还有很多奥秘等待我们去探索。同时，在探索的过程中也会给我们带来很多欢乐，有很多新的发现等待我们开发。我们必须静下心，认认真真做科学研究，以便我们产生比较精确的干预手段时，可以根据不同的记忆编码来设计不同的精准干预方法。有可能很快等到那一天，我们有非常精准的记忆干预手段。在这种手段成熟时，我们有可能用精准的干预手段来干预我们的记忆。可以想象未来那一天，我们有这种手段时，像以前在科幻小说或电影上所看到的基因调制的片段，都有可能成为现实。希望对脑科学、记忆编码感兴趣的各位，能够加入我们团队，不单是指我们团队，而是加入到脑科学研究这个大团队中来。- END -
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